西元 1940 年 9 月時，希特勒與義大利、日本簽訂同盟，約定若日本與美國開戰則德國將支持日本。此舉重蹈了 1915 年德皇的覆轍，亦即惹惱美國使其反對德國；此事也使得美國原來普遍的孤立主義精神受到影響，其表現於羅斯福 1940 年 11 月競選連任前後的表現。
在競選期間，羅斯福呼籲：「我會一再地重申、重申、再重申，你們這些小夥子們不會被派去打一場外國的戰爭」；而在他勝選之後、加上邱吉爾極力施壓下，羅斯福卻講了完全相反的話，他說美國「必須成為民主的大軍火庫」，而這會是「第二次世界大戰」的警兆。
羅斯福在 1941 年時提出了「租借法案」（Lend-Lease），以大量的戰爭物資援助英國，稍後其補給的對象還加上蘇聯；美國船艦如今淪為德國 U 型潛艇的攻擊目標，德國發動攻擊的地點甚至及於美國東部的近海區，U 型潛艇是讓邱吉爾「真正害怕」的一件事。
至 1940 年年終時，希特勒已幾乎征服歐陸。到此時為止，德國軍隊未曾遭受重大挫敗，德軍傷亡頗少，德國周遭的國家則已被德國將領所控制，這些國家的軍隊武器皆遭德國徵用，而這些國家內的猶太人、吉普賽人、共產黨人被集中奴役或殺害。如同拿破崙時期，一個獨夫的意志及偏執宰制了全歐洲的政治人物，如今僅剩下史達林和邱吉爾還有自主行動的餘地。
塔列蘭曾經評論道，自大狂的政治領導者通常都是根據最後一個行動中顯現出的機會，來決定自己的下一步，此時的希特勒乃根據整體情勢來調整自身野心的目標；雖然他亟欲避免與美國作戰，但是他必須未雨綢繆。
西元 1941 年 2 月，希特勒派遣隆美爾（Erwin Rommel）將軍的「非洲軍團」（Afrika Korps）至利比亞地區，防備英軍前來占領義大利殖民地；此外希特勒尚須鞏固大西洋沿岸，防備美國的攻擊、避免補給抵達英國。隨後，隆美爾將軍發兵經埃及前進中東的油田區。
與此同時，希特勒決定此時為押下關鍵賭注的時機，那便是以主力軍隊向蘇聯發動攻勢。德軍的目標是控制俄國西部，以宰制或奴役此地的斯拉夫人、殺死猶太人、奪取高加索山區的石油。
1941 年 6 月 1 日，希特勒摒棄德蘇互不侵犯條約，下令軍事高層啟動「巴巴羅薩計畫」（Operation Barbarossa），其規劃四支軍隊沿著 480 公里長的邊界分別入侵俄國，由機動裝甲師先行、步兵單位隨後跟進，行動總共動用五千輛坦克。德軍迅速橫掃烏克蘭的基輔（Kiev）以及白俄羅斯的明斯克（Minsk），然後於 1941 年 9 月開始列寧格勒（即彼得格勒）包圍戰，此包圍戰耗時超過兩年，上百萬人因此喪生。
1941 年冬天來臨之時，德軍距離莫斯科已僅有六十多公里。德軍的行徑使人深惡痛絕，所有的戰爭規範都遭其蔑視，已降伏的平民被數以萬計地屠殺。德軍在廣大區域施行所謂的「飢餓計畫」（hunger plan），蓄意使當地人口因饑饉而死，以便讓日耳曼人取而代之。史達林的偏執怒火使其採取預防性措施，有五十萬以上的俄國人及其他少數民族，或遭屠殺、或遭流放至西伯利亞的「勞改營」（gulag），以消滅這些人民與德國人合作的可能。
正當東方戰事爆發之際，羅斯福與邱吉爾於紐芬蘭外海的一艘戰艦上會晤，他們共同制定了「大西洋憲章」（Atlantic Charter），此憲章重申了 1918 年威爾遜的十四點和平計畫，其中包括「最終擊潰納粹暴政」以及民族自決和自由。美國此時尚未參戰，此次會面雙方沒有對外公開的交易是，邱吉爾同意解散大英帝國以換取美國再次參加一場歐洲戰役。至 1942 年 1 月時，二十六個同盟國共同簽屬了「大西洋憲章」，並稱之為對抗希特勒的「聯合國宣言」（declaration of united nations），然而這也不保證納粹的挫敗，此時僅有蘇聯人奮力地在戰鬥。
「大西洋憲章」的會談結束後，接續發生的是一場「未經挑釁的侵略」（unprovoked aggression）。西元 1941 年 12 月，日本發動 353 架飛機攻擊美國夏威夷珍珠港（Pearl Harbor）的太平洋艦隊，擊沉四艘戰艦並損壞十五艘船艦，造成兩千四百名美國海軍身亡。
同時，日本向東南亞及西太平洋地區的美國、英國、荷蘭殖民地發動攻勢，侵略了香港、菲律賓、馬來亞、新加坡及荷屬東印度地區，日本尚對錫蘭、印度表現顯著的意圖。英軍絕望地抵抗日軍，歐洲駐亞洲的軍隊遭到遺棄。至此，這場戰爭真正成為了全球性的戰爭，但這也造就了一個轉捩點。珍珠港事件後，德國在三日之內向美國宣戰。
情勢扭轉
西元 1942 年 1 月，德國納粹及黨衛軍的官員們在柏林附近的萬湖（Wannsee）舉行會議，會議主題是歐洲一千萬猶太人的「最後解決方案」（final solution），要將已處於奴役狀態的猶太人全數殲滅。官員們介意德國社會大眾─ 特別是納粹化程度較低、天主教信仰區的省分─對此計畫的反應，集中營（extermination camps）主要設在東部地區，尤其是波蘭。
雖然歐洲史上也曾經發生滅絕事件，其針對對象也常是猶太人，但是由一個現代國家系統性地規劃滅絕數百萬公民，這真是未曾見諸史冊。一個歐洲國家不僅從事滅絕行動，且其作為還建立在工業化及「偽科學」（pseudo-scientific）的基礎上，這確實足以稱之為「大屠殺」（Holocaust）。
西元 1941 至 1942 年的冬季乃是二十世紀最冷的冬季，此時莫斯科已在德軍的視線範圍之內。德軍砲彈上的潤滑油結凍，德國坦克需要花幾個小時的時間暖車方能移動，德國軍裝不宜越冬而士兵普遍凍傷；俄國的老朋友「冬將軍」再度使出招數，就像它曾經抵擋瑞典的查理十二世及法國的拿破崙一般。
蘇聯發動大規模動員，徵召了一百萬俄人加入已有九百萬人的蘇聯軍隊。如此人數是成功的保證。蘇聯指揮官朱可夫（Georgy Zhukov）從莫斯科逼退德軍，希特勒首次嘗到敗績！隔年夏季，希特勒向蘇聯南翼的史達林格勒（Stalingrad）發起報復性的大型攻勢，共有兩百五十萬軍隊參加戰鬥，戰役自 1942 年 7 月延續至
隔年 2 月。若考量此戰人數之眾，這可能是歐洲歷史上最大的一場戰役。德軍進入了史達林格勒城中心，旋即爆發數月之久的街道戰，德軍漸趨劣勢。到了冬天，蘇聯反擊並包圍德軍，德軍的補給斷絕，老鼠啃咬德國裝甲坦克的電線，有半數的坦克因此癱瘓。至西元 1943 年 2 月，史達林格勒的德軍指揮官違背希特勒的命令，他選擇投降。
日本在遠東地區的霸權只是曇花一現。
西元 1942 年 6 月時，美國海軍在中途島戰役（Battle of Midway）擊敗來犯的日本艦隊，日本帝國艦隊有七艘主艦遭擊毀，其中包括四艘航空母艦。隆美爾橫跨北非的進軍也遭受阻礙。在西元 1942 年 10 月至 11 月期間，英軍在阿拉曼戰役（Battle of El Alamein）成功抵禦威脅埃及和阿拉伯石油區的德軍。德、義軍隊後退至利比亞、突尼西亞。
11 月時，由艾森豪將軍（Dwight D. Eisenhower）統領的美軍逐漸抵達，自西邊攻擊隆美爾軍；至 1943 年 5 月時，德國在非洲的行動宣告終止，十五萬德、義軍隊被俘虜、繳械。邱吉爾形容阿拉曼戰役道，「這甚至不是結束的開始（beginning of the end）；然而，這可能是開始的結束（end of the beginning）」。
戰爭的基調改變了。從西元 1943 年夏天開始，希特勒從侵略者轉變為防禦者，德軍自蘇聯與非洲地區撤退，而且他們知道盟軍遲早要登上歐陸。盟軍內部隨即出現一個激烈的爭論，到底要從北部─ 沿著法國海岸線，還是要從南部─ 自法國南部或義大利─ 進攻歐陸？最後進攻路線是由羅斯福與邱吉爾兩人 1943 年 1 月在卡薩布蘭加（Casablanca）會晤時確定的。
此時，英國的戰爭表現主要限於海上護衛行動以及晚上轟炸德國城市的行動。德國對英國的轟炸攻擊已幾乎停息，此刻納粹空軍（Luftwaffe）尚需投入東部戰線。英國皇家空軍的「摧毀士氣」（demoralization）行動轉變為摧毀象徵德國文化的地點，他們首先於 1942 年春季炸毀歷史古城呂北克港（Lübeck）以及羅斯托克港（Rostock），憤怒的希特勒報復以「貝德克爾指南」（Baedeker）攻擊，轟炸英國主教座堂城區，包括艾克斯特（Exeter）、巴斯（Bath）、諾里奇、考文垂（Coventry）；在英國人毀掉大半古老的柯隆（Cologne）之後，德國人停止了這種野蠻行徑，但英國人沒有罷手。
希特勒於西元 1943 年 7 月下令奮力一搏，攻擊蘇聯心臟地帶─ 位於莫斯科南方的庫爾斯克（Kursk），這場坦克大戰讓那些非洲戰役相形之下皆顯得小巫見大巫；另一方的蘇聯坐擁豐厚的資源，其兩百五十萬大軍加上五千輛坦克，壓制了七十八萬德軍及三千輛德式坦克，德國的征俄之途宣告終結。
同時接近尾聲的是大西洋的戰事，英、美合作進行「反潛艇作戰」，他們破解了德國的「恩尼格瑪」（Enigma）密碼機，使得盟軍掌握了 U 型潛艇的行蹤，德國潛艇的行動從此形同自殺，於是 1943 年度盟軍海上艦隊的損失減少，補給開始大量輸入歐洲。
希特勒的失敗此時看來雖是遲早的問題，不過此時尚言之過早。英、美軍隊於西元 1943 年 7 月時登陸西西里並迅速攻下巴勒摩，而在兩天之內，那位對希特勒戰事貢獻微乎其微的墨索里尼先生，被義大利的大議會（grand council）解職並下獄；墨索里尼當時雖被德國人解救，但後來又被游擊隊員抓住，處決後其屍體被吊掛在樓中。即便義大利已經正式投降，德國後衛軍隊仍在此地堅決抵抗。直至 1944 年 6 月，盟軍才奪得羅馬，這一次盟軍選擇尊重羅馬的歷史建築。
目光回到東部戰線，包圍列寧格勒的德軍終於在西元 1944 年 1 月被迫撤退，他們劫掠了羅曼諾夫皇室的宮殿寶藏而返；列寧格勒宣告解圍後，史達林竟旋即命令餓壞的工匠們修復毀壞的宮殿。而此時在倫敦，艾森豪將軍負責指揮接下來從北線進攻法國的行動，其策略成功地解決了他與邱吉爾、流亡的法國戴高樂（Charles de Gaulle）將軍之間的三方衝突。1944 年 6 月 6 日「作戰日」（D-Day），是沿著八十公里長的諾曼地海岸的盟軍登陸行動，這是史上規模最大的兩棲部隊攻勢。
盟軍征服德國納粹的任務出乎意料地費力。一直要到西元 1944 年 8月底，盟軍才收復巴黎，而該處的德國指揮官違抗了希特勒炸毀巴黎史蹟中心區的命令。12 月時，撤退的德軍在比利時亞爾丁地區發起突出部之役（Battle of the Bulge），一度拖延盟軍的前進；但是到了 1945 年 2 月時，蘇聯軍隊及西方軍隊已經突進至德國領土。
英、美的轟炸機肆意地粉碎德國城市，除了毀壞大量財產之外，轟炸尚影響德國的經濟產能、降低其戰爭生產力，德國的鐵路系統因此毀壞大半；德國則以飛彈的研發加以回應，布署 V-1 型及 V-2 型飛彈瞄準倫敦。1945 年 2 月，英、美空軍讓德勒斯登（Dresden）─ 城中擠滿了蘇聯進軍下逃亡的難民─陷入一片火海，死亡人數估計在兩萬五千至十多萬人之間。
柏林失陷於 5 月 2 日，這是希特勒在地堡中自殺的兩天之後，希特勒的妻子伊娃．布朗（Eva Braun）服下氰化物，亡於希特勒身旁。德國的將領們向英國的蒙哥馬利將軍（Montgomery）投降，地點在北薩克森尼呂訥堡石楠草原（Lüneburg Heath）的一間荒涼小屋內；東線的其餘德國將領則向蘇聯投降。盟軍如今散布在這塊飽經摧殘的土地上，試圖恢復一點秩序。
原本人們雖已知猶太人的悽慘處境，但當希特勒設置的集中營獲得盟軍解救後，竟然發現了更巨大的噩耗，約有六百萬猶太人─ 約是全歐洲猶太人口的三分之二─「消失」在集中營中，另外尚有接近上述同等人數的蘇俄人、波蘭人、斯拉夫人、吉普賽人（Roma gypsies）遇害。
