心絞痛的醫學簡史 (下)──歷經一百多年的實驗和研究,醫生們終於找出心痛的治療方法
前文:
心絞痛的醫學簡史 (中)──大膽以患者嘗試新藥的醫師,是詩人還是劊子手?

前篇文章我們提到,亞硝酸戊酯治療心絞痛的功能逐漸被硝化甘油取代。

事實上,幾乎在亞硝酸戊酯被使用來治療胸痛患者的同時,1860 年就有位英國的醫師菲爾德(A. G. Field),以自己為白老鼠試用硝化甘油,並把結果發表在醫學公報雜誌(Medical Times and Gaztte)上。

菲爾德將百分之一濃度、泡在酒精裡的硝化甘油,勇敢地滴在了自己的舌頭上,結果在三分鐘內,他開始有脖子緊、噁心之感,據事後描述,沒多久他便有些失魂落魄,伴隨著如「水燒開的茶壺」的聲響在耳邊響起,而後全身冒冷汗、不停打哈欠;更可怕的是之後的半小時,菲爾德覺得胃痛、頭痛、全身無力,效果直到隔天清晨才消退。

硝化甘油的化學結構。(Source:Wikipedia)

後來,菲爾德醫師也請了各一位男女試試硝化甘油。男生勇氣不佳,因為受不了那種味道,只舔了存放硝化甘油的軟木塞;另一位女姓當時有牙痛,所以無懼地讓菲德爾滴了半滴硝化甘油在舌頭上,她之後覺得脖子有震動感,伴著厲害的頭痛以及輕微想吐的不舒服,不過牙痛竟然緩解了。

還有一位勇敢的健壯女病人,因為蛀牙而感到不舒服,在菲爾德醫師的說服下,於蛀牙處滴了幾滴硝化甘油。結果在五分鐘之內,病患雖覺得頭痛、心搏加速,整個人病懨懨沒有力量,但和前一位女性一樣,牙痛快速減輕了。

所以菲爾德在文章末了建議,醫師可以將硝化甘油給那些神經痛或痙攣發作的人試試看。

當時不怕死的還有兩位英國醫師,一位叫喬治.哈利(George Harley),另一位是富勒(Fuller),他們前仆後繼地模仿起菲爾德,只是兩人卻有些懷疑他是否誇大其辭。

英國醫師喬治.哈利(George Harley)

哈利大概和菲爾德試的是同樣濃度的硝化甘油。他先用舌頭舔瓶子軟木塞,發覺「有甜味、伴有燒灼感,之然頭有些漲痛,喉嚨感覺些許緊緊的,卻沒有噁心或嘔吐」,在幾分鐘之後效用變弱。因此他試了兩次,先後又在舌頭上滴了五到十滴不等的硝化甘油,結果他發現心跳超過每分鐘一百下以上,頭有點漲痛,喉嚨的緊縮不是很厲害。

哈利也給另外兩位醫界朋友各二十到三十滴劑量,兩人分多次滴在舌頭上,都沒有提到跟菲爾德醫師有一樣的感受。最後哈利據說拿到「純的」硝化甘油,大膽地滴了一小滴在舌頭上,分享說那種感覺像是第一道冷壓初榨的橄欖油,而前述提到的症狀在也幾分鐘之內就不見了。

魯莽而勇敢的哈利醫師可能為了炫耀,對菲爾德服用後的症狀下了個結論:菲爾德大概是出於「害怕」與「想像」才會有如此劇烈的「感覺」,原因是當時硝化甘油的危險眾所周知,大家都認為它難以駕馭。

哈利試了這麼大量的硝化甘油,在我看來他彷彿昭告世人:自己應該和些「胸口碎大石」的武師一樣,給人有「威武勇猛」的印象吧!

最後,對於硝化甘油的服用,哈利建議只有在「純濃度」使用時要小心,因為它確實會引起頭痛、心跳加快,在低劑量時則根本不用太害怕。

另一位醫師富勒分享的經驗和哈利相去不遠。他自己服用大劑量的硝化甘油也僅有頭痛的現象,於是菲爾德禮貌地回信質疑兩人,是否使用到被稀釋的硝化甘油,因為之後他有一位偏頭痛的患者,才使用了幾滴就讓症狀緩解了,和他們兩人經驗相去甚遠。

菲爾德等三人的故事,讓我想起即使是在今日嚴謹的醫學研究環境,還是有人在製假數據;或許哈利及富勒兩位師的臨床試驗,在那個沒有任何科學驗證的年代,可能也是編造的謊言。

另一位知名的學者威廉.莫瑞(William Murrell),不知哪來的魅力,總共說服了 35 個人加入他所設計的硝化甘油實驗,並且將其結果發佈於 1879 年的針刺雜誌。這份報告確實有其值得稱許之處,畢竟莫瑞不是省油的燈。

莫瑞醫師的發現

這位當時英國著名的醫師與生理學學家,1877 年成為英國皇家醫師學院(Royal College of Physician)的一員,並且常在倫敦有名的西敏寺醫院(Westminster Hospital)不定理發表臨床生理學報告。 莫瑞實驗的 35 人中,有 12 名男性、23 名女性,年紀從 12 到 58 歲不等,由於有脈搏及血壓監測數據的輔助,他可以確知患者在舌頭上滴入硝化甘油後的反應。

再者,莫瑞的論文中有兩個重要關鍵可以取得一般醫師的信任,而終於開啓了「硝化甘油治療心絞痛」的里程碑。

心絞痛示意圖。(Source:Wikipedia)

第一是莫瑞醫師用了現今科學研究才會使用的安慰劑(Placebo)。

在研究論文裡,四位有明顯心絞痛主訴的患者,在給予硝化甘油前一個禮拜,莫瑞醫師僅給予看起來相同的藥物,結果發現患者症狀的緩解,確實是在一個星期後,加入真正的硝化甘油才開始。

第二是莫瑞醫師利用客觀測量工具做比較。他比較布倫頓使用過的亞硝酸戊酯與硝化甘油,結果發現吸入亞硝酸戊酯的患者很快胸痛就緩解,可惜只持續了九十秒鐘,之後心跳、血壓就慢慢回歸到吸入前的水平;但是硝化甘油不一樣,患者使用硝化甘油後症狀緩解比較慢,有時可能需要六分鐘之久,但其效用卻可維持三十分鐘以上。

更難能可貴的是,雖然莫瑞有提示患者,要一天規律使用三到四次,但有兩位患者卻主動告訴莫瑞,不用在規定時間服用,只要改成有症狀才用,它就有立刻抑制胸痛的效果。

對於描述患者症狀及作用長短,我是覺得沒有什麼趣味可言,但有關他自述第一次使用硝化甘油的經驗,卻讓我不禁笑出聲來。

鑑於硝化甘油已有量產炸藥的威名,莫瑞以軟木塞上沾到的份量放在舌頭上,想看看這些微少的份量能有什麼驚人的效果。他也不知道那根筋不對,是在替一位患者看診前舔了硝化甘油,因此不幸的事情發生了。

莫瑞因為頭暈目眩、心跳加快,於是取消一開始對患者的問診,深怕自己好似生病或中毒的樣子被患者看出。他要求患者走到有布簾遮掩的檢查床,脫下衣服準備接下來的胸部聽診,讓莫瑞可以藉這個空檔,對抗這突襲而至的不適感。

大概過了六分鐘之後,他覺得好了一些,於是拉開簾子檢查病患,由於動作無法「對焦」,他不敢對患者胸膛實施「扣診(即以手指輕扣胸壁,聽其回音有無異常)」,轉而改成聽診,結果當他一彎身時,就感到耳邊嗡嗡做響,根本無法聽清楚患者的呼吸音及心音,而且覺得頭左搖右晃,連帶認為患者的身體也一樣。

草草結束檢查病人之後,莫瑞才慢慢恢復正常,而頭痛維持了一段不算短的時間。他開始懷疑哈利的話,認為那深刻的症狀,並非如哈利所說是出於「懼怕」或「想像」。

最後莫瑞又在自己身上試驗了三十到四十次左右,發現每次心跳加速、頭痛難耐的症狀都會出現,尤其那種身體因為心搏過速造成的震動,最令人難受。甚至他在服下硝化甘油後,發現自己無法保持平衡,而且服用的劑量愈大,這種左搖右晃、身體沒有「準星」的感覺維持得更久。

莫瑞以自己的身體做為硝化甘油的試驗平台,我看和神農嚐百草相去不遠。要將鋪橋造路、打穿山洞,甚至是戰場上用來殺人的武器當藥物使用,莫瑞心中必定充滿「英雄氣概」與「詩人浪漫情懷」吧!

不過也正由於莫瑞醫師鍥而不捨拉著另外三十五人做完實驗的精神,才能在十九世紀末期讓硝化甘油成為治療心絞痛的最佳選擇;一百多年過去了,儘管黃色炸藥早已被核彈甚至氫彈比了下去,但依然沒有其它治療心絞痛的藥物可以和它匹敵。

看完上面的故事後,大家千萬不要相信現在網路上的浪漫傳說,認為是有心絞痛病史的人,在硝化甘油工廠上班而讓胸悶緩解,從而引起了醫師的興趣,發現硝化甘油可以治療心絞痛這種鬼話;更不要相信某些人,說因為有人具備中醫知識,以「心開竅於舌」的理論,讓西方人把硝化甘油做成舌下錠,加速治療心絞痛的作用。

實情是硝化甘油在劇烈晃動下,有爆炸起火的可能,剛開始試用當然只能舔舔看,結果發現經由黏膜吸收效果快,如此「瞎貓踫上死耗子」,才以舌下錠做為「救心」的途徑;不過我也相信硝化甘油做成「屁股栓塞劑」也可以,因為同是黏膜,效果自然不會太差,只會讓人覺得不怎麼衛生——要是有此一用,那些喜歡中西合璧亂整合的人,如何去解釋「心開竅於屁股」呢?

不過,關於硝化甘油治療心絞痛的原理,不管剛開始使用的人如何自圓其説,真正的原因,是在莫瑞醫師之後的幾個世代才被科學家發現。

硝化甘油治療心絞痛的原理

1998 年諾貝爾生理學或醫學獎頒發給美國紐約州立大學的弗奇戈特(Robert F. Furchgott)、加州大學洛磯山分校的伊各納若(Louis J. Ignarro),以及德州大學休士頓醫學院的穆拉德(Ferid Murad),表彰他們對於心臟生理學的研究,他們解開了硝化甘油之所以能擴張冠狀動脈的原因。

硝化甘油之所以能擴張冠狀動脈,原來是因為硝化甘油給予了血管內皮細胞外生來源的「一氧化氮(NO)」,造成血管內皮細胞擴張;原本冠狀動脈阻塞的血管,其內皮細胞因為失去釋放內生性「一氧化氮」,造成心肌缺氧而譲心絞痛產生,有了一氧化氮後,心絞痛自然能緩解。

自此,硝化甘油為何能成為冠心症病人緊急救命神丹的謎團,終於在使用超過一百年之後被破解了。

只是 1886 年在易北河苦思穩定硝化甘油方式的諾貝爾,卻在晚年對於硝化甘油能治療他的心絞痛一直不能認同。貝爾在寫給友人信中提到:「對於必須被醫師服用硝化甘油,聽起來真是令人覺得諷刺的宿命,他們叫這東西是 Trinitrine,以免嚇壊了化學家和普羅大眾。

性喜發明和追根究底的諾貝爾,最後還是被硝化甘油嚇到了,到死都沒有為他的心絞痛服下任何一片 Trinitrine。

至於在治療心絞痛領域被硝化甘油打敗的亞硝酸戊酯,並沒有因此被淘汰,反而變成一種令人產生歡愉感的「芳香劑(Poppers)」,因為它在吸入後可以達到頭昏目眩、心跳加速的感覺,對於十九世紀毒品濫用達到高峰的人們來説,是很好的「清醒劑」。

在吸食鴉片及古柯鹼後,藥效褪去之前,會有一段時間譲人感到手腳冰冷、倦怠及心情低落,這時候來上一口亞硝酸戊酯,會有落入神遊般的境界,所以之後有人將它當成是性愛的助興劑。

二十世紀之後,在各國大力聯手掃蕩毒品的風潮下,含有亞硝酸戊酯的空氣清新劑、指甲油、去油劑或磁頭清潔劑等等,因為取得容易,成為解除壓力與增加快感的新寵。時代雜誌(Time)1978 年的文章〈Rushing to a New High〉中,報導了所謂的「Poppers」浪潮,它在男同性戀者中可用於提振性愛的樂趣,並入侵大都會𥚃的夜店,而苦悶的建築工人也會在下班後利用亞硝酸戊酯來抒壓。

令人興奮的 Poppers。(Source:Wikipedia)

在 2013 年的學生研究雜誌(Journal of Student Research)一篇由陳大衛(David Cheng)發表的文章中,他整理出亞硝酸戊酯的種種濫用歷史。他發現在 1970 年代,美國有超過 500 萬人使用「Poppers」,甚至學者甘乃迪的(Kennedy)研究指出,1980 年代使用「Poppers」的民眾𥚃,有不少人罹患愛滋病,因此引發了是否要管制亞硝酸戊酯的聲浪,但最後都沒有成功。如今,「Poppers」在 google 搜尋中依然是熱門選項,厲害的化學家合成了很多亞硝酸戊酯的師弟,提供使用者不同成份的「Poppers」。

當然亞硝酸戊酯也沒有那麼邪惡,至少在「急性氰化物中毒(Acute Cyanide Intoxication)」時,它是急救人員手提袋中不可或缺的解毒劑。

心絞痛的因陀羅網

如同我前面提到的故事,主角從諾貝爾、索內拉、任寧、布倫頓、理察森、甘基、菲爾德及莫瑞,一直到 1988 年諾貝爾生理及醫學獎得主弗奇戈特三人等等,共同拉起了「治療心絞痛」的因陀羅網。當然,在「治療心絞痛」的因陀羅網之中,還有更多的人與研究論文、故事,潛藏在汗牛充棟的醫學期刊與書藉中,我只談到了開端與過程,它的故事還在持續,沒有看到盡頭。

從前面的歷史𥚃,我們可以看到懷抱詩人浪漫情懷的醫師,為探討新化合物有什麼效能,讓自己、朋友和病人陷入不知名的險境,但也陰錯陽差地找出自己未曾想過的疾病治療方式,彷彿靠著那看不見的「因陀羅線」,串起治療疾病的希望;可惜我們也發現,有更多醫師根本沒有成功,反而不斷折磨、傷害病人,甚至造成死亡,行徑和劊子手無異。

至於那些成功的事蹟,諸如莫瑞等人,就如同二十世紀著名的美國人類學家瑪格麗特‧米德(Margaret Mead)所說:「不要懷疑一小群有思想與決心的人能否改變世界,事實上,世界就是如此被改變!」

我當然相信這句話裡蘊藏的「英雄造時勢」悲壯情懷,但絶不是歷史學家講的那段「英雄式醫學時代」的邏輯。有太多自認為英雄的醫師,把不相關的治療方式強諸患者身上,造成不可挽回的悲劇。

米蘭昆德拉(Milan Kundera)的小說《生活在他方(La vie est ailleurs)》裡說道,主人翁詩人雅羅米爾(Jaromil)所生存的高壓政治環境:「這不僅是一個恐怖的時代,而且是一個抒情的時代,由劊子手和詩人聯合統治的時代!」

政治上的歷史如是,醫療上的歷史又何嘗不是?

延伸閱讀:為搶救感染重症的女兒,這位德國細菌學家試了未經上市的療法,卻意外發現新解藥              

參考閱讀

  1. 諾貝爾生平,讀者可參酌諾貝爾獎官方網站
  2. Nossaman VE et al, “Nitrates and Nitrites in the Treatment of Ischemic Cardiac Disease,” Cardiol Rev., 18:4 (2010), 190–197.
  3. W. Bruce Fye, “T.  Lauder Brunton  and  Amyl Nitrite: a  Victorian vasodilator,” Circulation 74, 222–229.
  4. Smith E, Hart FD, William Murrell, physician and practical therapist. Br. Med J.  1971 Sep 11;3(5775):632-3.
  5. W. Bruce Fye. Nitroglycerin, “A Homeopathic remedy,” Circulation,73 (1986), 21-29.
  6. Nation: Rushing to High. Time: July 17, 1978.
  7. David Cheng. Amyl Nitrites, “A Review of History, Epidemiology, and Behavioral Usages,” J. of Student Research, 2:1 (2013), 17-21.