心絞痛的醫學簡史 (中)──大膽以患者嘗試新藥的醫師是詩人還是劊子手?
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心絞痛的醫學簡史 (上)──諾貝爾也沒想到,自己發明的黃色炸藥竟是心絞痛的解藥?

佛典的理說,帝釋天所住的宮殿中,有很多寶珠結成的網,叫做「因陀羅網」,此網之相,是每一顆寶珠所結合而成,而它們彼此互相照應,影現重重,一珠現一珠,一珠現千珠,千珠也現千珠,於是影復產生影,重重無盡。

看似兩個沒有關連的事件卻如佛家所言,好比兩顆「因陀羅珠」,開啟了日後人類對於治療心絞痛的序幕。即便到了現在,我們仍受到它們所結成的「因陀羅網」的影響,從冠心症、回春,甚至是性愛裡的助興劑,都可以看到這面網的光影。

這幾顆醫療史上映照彼此的「因陀羅珠」,是怎麼一回事呢?

心絞痛治療

在愛丁堡皇家醫院(Edinburg Royal Infirmary)服務的蘭德.布倫頓醫師第一次將亞硝酸戊酯用來治療胸痛,恰巧也是諾貝爾發現矽藻土可以穩定硝化甘油的同一年。

1866 年 12 月,布倫頓發現醫院的一位病患,每夜都受反覆的胸痛所苦,當然和他相同症狀的患者也有不少,只是症狀都比較輕微,而且頻率沒有那麼高。

蘭德‧布倫頓(Lauder Brunton)(Source:Wikipedia)

當時治療這種心絞痛的方法五花八門,從毛地黃(Digitalis)、鳥頭毒草(Aconite)到白蘭地等,都沒有什麼特別的療效。因此儘管「放血療法(Bloodletting)」已逐漸退流行,仍有許多醫師繼續使用它。

布倫頓自己有施行放血的技術,只是他覺得這種治療無法替患者解決問題,因為效果十分短暫。他在《針刺》(Lancer)雜誌中寫下:

我相信放血的作用是在造成動脈的壓力下降所得到的,這讓我認為亞硝酸戊酯可以產生比放血更好的效果,而且還可以反覆施行,不會影到患者的健康。    

以當今的眼光來看,布倫頓的作為簡直大膽且不負責任。但就醫學歷史的發展,他的思緒與理論基礎相當值得讚許。在他所處的時代,大約是十九世紀末到二十世紀中葉,被史學家稱為「The Age of Heroic Medicine(英雄式醫學的世代)」,當時的醫師大量使用其他基礎科學的研究成果,例如讓患者搶先試用新合成的化合物,同時配合放血、水泡折磨及火燒等,以類似詩人天馬行空的浪漫情懷,來找尋治療病患的機會,因此才被史學家稱作「英雄」,一種自認為「神性」的思考邏輯。

所以就連美國醫學會(The American Medical Association)創辦人之一,大衛醫師(Dr. N. S. David)也在紐約醫學期刊(New York Journal of Medicine)中發文寫到:

由於醫學生理系統,或是『假裝它是』的醫學生理系統,表現出的矛盾與可笑的特質,已經使得醫學這門科學被看輕,只比那種閉著眼亂搞的結果好一些而已。

因此,在這種連醫師都對本業的知識與學理充滿疑問、甚至缺乏自信的年代𥚃,布倫頓利用亞硝酸戊酯治療心絞痛的理論基礎與思考邏輯就顯得彌足珍貴。

布倫頓從就讀醫學院時期就展露鋒芒,其研究毛地黃的論文得到愛丁堡大學的金牌獎榮譽,這也無怪乎他在學生時期就寫下了如此一段,不同於「英雄式醫學世代」邏輯的記錄:

當我們回顧近幾年有關生理學、病理學及其他醫學進步,和有關治療疾病方式的進步緩慢做比較時,真的會對我們現階段實驗性的治療方法,感到不斷襲來的失望。的確,只是實驗性治療的藥物,如果無法知道它為何起作用,那失敗是必然的,可能要給下一個世代,甚至是再一個世代才能解決。

於是布倫頓心中熱切期望:

對於這種種喪氣的局面,我們不僅要建立一個合理的方式來了解疾病進程,更要熟悉我們開出的藥方,為何能治癒疾病的道理。

所以布倫頓敢大膽使用亞硝酸戊酯來治療心絞痛,也是基於上述的理念。雖然我們看到的只是他勇敢的行為,但更要了解,他原來也是受到很多人的啟發,並非只有天外飛來一筆的想法。

亞硝酸戊酯是在 1844 年,由發現溴化物的法國著名化學家安托萬‧巴拉德(Atoine Balard)所合成。他本人對於亞硝酸戊酯的特性並沒有多所著墨,反而是同時代兩位化學家研究的比較透徹,一位是英國的弗雷德里克‧古特里(Frederick Guthrie),另一位則是德國的羅伯特‧本森(Robert Bunsen),其中在 1859 年,古特里首次談到他使用亞硝酸戊酯的結果。

亞硝酸戊酯的化學結構。(Source:Wikipedia)

由於亞硝酸戊酯有易揮發的特性,所以他在紙上放兩滴亞硝酸戊酯,再深入自己的鼻孔。結果在不到一分鐘,頸部的動脈劇烈跳動,讓他感到疼痛,接著從頸部到額頭開始出現潮紅,最後覺自己的心跳加速的非常厲害。因此,古特里下了一個結論:「亞硝酸戊酯大概可以用做急救用藥,尤其是對噎住、溺水或昏倒的患者。」

現在的我們知道亞硝酸戊酯可以擴張血管、降低血壓,並有使得心臟「反射性心跳加快(Reflex Tachycardia)」的作用。古特里這位英雄主義的浪漫科學家大膽試用它,所以得出了這樣的結論,那一年,他剛成為愛丁堡大學化學系所的助理。

看到同袍的研究報告,在 1863 年到 1865 年之間,英國倫敦「聖喬治醫院(St. George’s Hospital)」教授生理學的醫師理察森(Benjamin Ward Richardson),在「英國科學進展聯盟(the British Association for the Advancement of Science)」的會議中,報告了幾次有關亞硝酸戊酯的作用,並稱它在吸入之後,是「史上對心臟及其它器官作用最強的藥」,更建議這種化合物不能基於「生理學的好奇心」而將它用於醫學之上。

理察森(Benjamin Ward Richardson)(Source:Wikipedia)

理察森對於亞硝酸戊酯的發現,卻刺激了另一位在愛丁堡的醫師亞瑟‧甘基(Arthur Gamgee)。他認為亞硝酸戊酯可能是透過快速刺激血管運動神經,使得心跳加快,因而降低壓力、擴張血管以供應心臟血液。

甘基比布倫頓早三年就讀於愛丁堡大學,所以他接續理察森對於亞硝酸戊酯的研究,而布倫頓也有參與。布倫頓因此也知道甘基對於亞硝酸戊酯的心得——這是一種很強的動脈壓力降低劑。

於是對治療胸痛病患已求助無門的布倫頓,想到了甘基的研究,認為「放血」對胸痛有效果是因為「降低血壓」的關係,而亞硝酸戊酯也有相同的作用。因此,他決定以不斷吸入「亞硝酸戊酯」的方式,暫時解決惱人的心絞痛。

雖然我們知道這種治療胸痛的認知,是布倫頓對於自己哲學的實踐,不過日後的研究卻明確指出,心絞痛的成因並不是他想的「血壓升高」;至於亞硝酸戊酯放鬆血管壓力的作用,為何是「緩和心絞痛」的有效方式,此關鍵要到下一個世紀才會被其他學者發現,而且還和諾貝爾有關係。

布倫頓能夠將亞硝酸戊酯的研究進行下去,靠的是他的上司休斯‧班奈特(Hughes Bennett)的支持,同意他在愛丁堡皇家醫院內對胸痛的病人投藥,觀察到更多的結果。

所以布倫頓才會在《針刺》雜誌上說,病人可以反覆吸入這種化合物,雖然作用時間短,但患者可以在多吸幾次之後得到完全的緩解,等到下一次發作時還可以如法炮製。

理察森後來在看到布倫頓的研究發表之後,也利用亞硝酸戊酯治療心絞痛的患者,而且改口說,很高興能看到亞硝酸戊酯有好結果,並認為化學家及臨床生理學家的合作能找到更多治療身體病痛的方法,而這必定會讓有機化合物更有出路。

因此,似乎是這些看起來比較像「劊子手」的醫師,成為發現治療心絞痛方法的關鍵。

亞硝酸戊酯之後雖成為治療心絞痛的選擇,可惜在臨床的效用上,卻讓使用的醫師感到「心有餘而力不足」。因為它的反應時間很快,效果不持久,尤其反覆吸上多次之後,「耐受力(tolerane)」慢慢會出現(意即對於心絞痛的緩解效用會逐漸降低)。

另外,當然還有一個重要的原因,是醫師對診斷「心絞痛」不是那麼準確,有許多不是冠心症的患者、甚至是年輕人被視作「心絞痛」來治療,自然無法達到療效。

不過沒有關係,另一種和亞硝酸戊酯相似的化合物問世了,並在醫師們「心有靈犀一點通」的情形下被使用,到今天仍是治療心絞的良藥,那就是前面提到的「硝化甘油」。

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